Ich will Tamiflu!

Wo bekommt man jetzt das Grippemittel? Ein Besuch bei Ärzten und Apotheken.

Aus: Der Tagesspiegel, Berlin, 21. Februar 2006, Seite ?? (Berlin) von THOMAS LOY. [Original]

BERLIN (Tsp). Der Pharmazeut von der Kreuz-Apotheke lässt nicht mit sich reden. „Arztausweis oder Rezept. Anders kommen Sie da jetzt nicht ran.“ Dabei will ich kein Morphium oder Marihuana, kein Viagra oder Anabolikum. Ein schlichtes Grippemittel soll es sein: Tamiflu. Sehr zu empfehlen, wenn die Vogelgrippe auf den Menschen überspringt. Das kann jederzeit passieren. Und wenn sie dann kommt, die große Vogelgrippen-Seuche, die „Pandemie“, wird es nicht genug davon geben, um alle Deutschen zu versorgen. Das hat selbst Bundesgesundheitsministerin Ulla Schmidt schon zugegeben.

Bei Doktor R. ist fast Sprechstundenschluss, deshalb stünden die Chancen schlecht, noch ein Tamiflu-Rezept zu bekommen, sagt die gute Praxisfee. Sie öffnet den Kühlschrank und bietet eine konventionelle Grippeimpfung an. Ich lehne ab. Ich will Tamiflu und sonst gar nichts. Weiter zu Doktor F., Spezialist für Inneres. Nach einem Auch-das-noch-Seufzer schaut die Sprechstundenhilfe in ihren Termin-Computer, weil ohne Rücksprache mit dem Arzt schon mal gar nichts gehe. „Am Donnerstag ginge“ – „Ich fahre aber schon am Mittwoch nach Rügen“, lüge ich, „mitten in die Risikozone. Können Sie da nicht eine Ausnahme machen?“ Sie bietet an, zu warten, bis alle angemeldeten Patienten versorgt sind. Ich gehe.

Im gleichen Haus praktizieren auch die Ärztinnen Gabriele N. und Petra B. Frauen haben einen besseren Draht zu ihren Patienten, habe ich in der „Gesundheitszeitung“ gelesen. Vielleicht geben sie ihnen auch eher ein Rezept. Die beiden Arzthelferinnen sind sehr freundlich, aber beim Thema Vogelgrippe und Rügen auch sehr zerstritten. „Ich würde da nicht hinfahren“, sagt die Strohblonde. „Wenn du so denkst, kannst du gleich aufhören zu atmen“, faucht die Aschblonde. Jedenfalls werde man Frau Doktor fragen, ob sie was für mich tun könne. Nach einer halben Stunde ist klar: Sie könnte schon, will aber nicht. Wenn ich auf Rügen bin und Grippe kriege, soll ich dort zum Arzt gehen.

Mein letzter Versuch: Allgemeinärztin Christine P. Ihre Praxis wird von meditativer Musik durchströmt. Ich darf gleich die Praxisgebühr bezahlen und werde ins Wartezimmer geschickt. Das lässt hoffen. Christine P. empfängt mich persönlich, um mir zu sagen, dass es ihr sehr leid tue, aber Tamiflu dürfe sie erst bei konkreten Symptomen verschreiben. Und wenn, müsse sie gleich dem Robert-Koch-Institut Meldung machen, dass die Vogelgrippe möglicherweise einen ersten Berliner befallen habe. Sie verzieht das Gesicht zu einer mitleidigen Grimasse. Ich würde dann gleich einen Anruf vom RKI bekommen. Den Rest kann man sich denken: Quarantäne, Isolierstation, Albträume, Todesangst.

Mir wird flau im Magen.

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Männer nach Medikamenten-Test auf Intensivstation

In Großbritannien ist es zu einem schweren Zwischenfall bei einem Medikamententest gekommen. Nach der Erprobung einer in Deutschland entwickelten Arznei sind 6 Männer schwer erkrankt. Zwei von ihnen befinden sich in kritischem Zustand.

Aus: Spiegel Online – 15. März 2006, 14.35 Uhr MEZ (nur elektronisch publiziert). [Original]

	Das Northwick Park Hospital im Nordwesten Londons.   (Foto: 2006 – Sun)

LONDON. Die 6 Männer mussten nach dem klinischen Test am Dienstagabend [14.3.2006] in ein Londoner Krankenhaus eingeliefert werden, wie mehrere Zeitungen berichteten. Einer der Patienten, ein 21-jähriger Mann, habe 3 Stunden nach der Einnahme des Medikaments [Ed: das Medikament wurde gespritzt] auf der Intensivstation behandelt werden müssen. Er habe unter Atemproblemen und starken Schwellungen an Nacken und Kopf gelitten. Die Lebensgefährtin eines weiteren Opfers äußerte sich gegenüber der BBC schockiert: Ihr 28-jähriger Freund sei kaum noch zu erkennen, da sein Kopf extrem angeschwollen sei.

„Dieser Test- Katastrophe zeigt einmal mehr, daß in der gesamten EU die Pharma-Industrie nicht energisch genug reguliert wird.“
So ein Arzt, der nicht genannt werden möchte, aber Erfahrungen mit solchen ‚Menschenversuchen‘ hat. Es gebe sehr dringenden Handlungsbedarf, um diesem Treiben à la Nazizeit ein Ende zu bereiten. Und wer wisse schon so genau, ob eine Vorstudie oder ein Dossier nicht manipuliert ist. Immerhin sei ja sogar Science auf einen Mr. Hwang aus Korea reingefallen, stellt der Mediziner sarkastisch fest.

Die britische Medicines and Healthcare Products Regulatory Agency (MHRA) bezeichnete den Zustand zweier Männer als kritisch. Die Arzneimittelaufsichtsbehörde verfügte einen sofortigen Stopp der Tests und ordnete Ermittlungen an. Zugleich alarmierte sie die Aufsichtsbehörden aller europäischen Länder, in denen ähnliche Tests laufen könnten.

An den Versuchen, die in einem von der US-Spezialfirma Parexel International unterhaltenen Labor am Londoner Northwick Park Hospital stattfanden, hatten sich 8 Freiwillige im Alter zwischen 18 und 40 Jahren beteiligt. Laut MHRA waren sie alle vorher kerngesund. Zwei von ihnen erhielten Placebos, die anderen das Medikament mit Wirkstoff. Nach der Einnahme der Arznei kam es nach Angaben der BBC bei den Testpatienten zu multiplem Organversagen. Zwei der Männer befänden sich in kritischem Zustand.

Bei dem Medikament handelt es sich um das von der Würzburger TeGenero AG entwickelte TGN 1412. Auf Anfrage von Spiegel Online verwies die Firma auf eine Stellungnahme auf ihrer Internet- Seite. "Das Medikament wurde in Einklang mit allen Richtlinien und Standards entwickelt", erklärte Thomas Hanke, wissenschaftlicher Leiter bei TeGenero, in der Stellungnahme. Die MHRA habe den klinischen Versuch zugelassen.

In vorklinischen Studien habe sich TGN 1412 als sicher erwiesen [Ed: und was heißt das konkret?]. "Die Reaktionen bei den Freiwilligen waren vollkommen unerwartet", so Hanke. Laut TeGenero soll das Medikament unter anderem gegen Multiple Sklerose, Arthritis und verschiedene Krebsarten eingesetzt werden [Ed: aha, da ist wohl ein ‚goldgebender Dukatenesel‘ geplant...].

Laut MHRA-Chef Kent Woods könnten verschiedene Ursachen zu dem "katastrophalen Ausgang" geführt haben. Er hält Probleme bei der Herstellung oder eine Verseuchung des Medikaments für möglich. Auch ein Irrtum bei der Dosierung oder eine völlig unvorhergesehene Nebenwirkung, die nur bei der Anwendung am Menschen auftritt, könne die Erkrankung der Versuchspersonen ausgelöst haben.

Parexel-Experte Herman Scholtz sagte der BBC, seine Organisation habe alle gültigen Richtlinien beachtet. Als die Nebenwirkungen auftauchten, habe das Parexel-Team schnell reagiert und die Studie sofort gestoppt. "Eine solche Reaktion auf ein Medikament ist extrem selten", sagte er.

[14.03.2006: UK medicines watchdog suspends Clinical Trial Authorisation (CTA)]  (Press-release des MHRA, London)

Eklatanter Fehler

17.3.2006 (khd/info-radio). Das Paul-Ehrlich-Institut (PEI) hat inzwischen erklärt, daß die Regeln für das Testen neuer Wirkstoffe in Deutschland verschärft werden. Es sei zudem ein eklatanter Fehler gewesen, daß in London ein neuer Wirkstoff gleichzeitig an 6 Testpersonen verabreicht worden sei, heißt es. Die schwer geschädigten Patienten liegen noch immer auf der Intensivstation, wobei 4 nach Bluttransfusionen aus dem Koma erwacht sind. Die Ursache für das gleichzeitige Versagen von Herz, Leber, Lunge und Nieren sind noch völlig unklar. Es sei zu befürchten, daß die Versuchspersonen ag. der massiven allergischen Reaktion bleibende Schäden erlitten hätten, heißt es aus dem Londoner Krankenhaus. Unterdessen bemühen sich Journalisten herauszufinden, wie es um die Qualifikation, Reputation, Finanzen und die Geschäftspläne der jungen GenTech- Firma TeGenero AG (Würzburg) bestellt ist. [mehr]

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Zweite deutsche VIOXX-Klage eingereicht

Aus: Berliner Morgenpost, 17. März 2006, Seite ?? (Berlin). [Original]

BERLIN (alma). Die Berliner Kanzlei Teipel & Heynemann hat gestern die zweite deutsche VIOXX- Klage eingereicht. Bereits vor 2 Wochen hatten die Anwälte die erste Haftungsklage wegen des Schmerzmittels des US-Herstellers Merck an das Landgericht Neuruppin geschickt. Dieses Mal ging der Schriftsatz an das Landgericht Berlin.

Beide Klagen richten sich gegen die deutsche Merck-Tochter MSD. "Die Geschädigte ist in diesem Fall eine 60-jährige Frau, die wegen einer langjährigen rheumatischen Erkrankung das Medikament VIOXX eingenommen hat und dann im September 2004, kurz bevor das Medikament vom Markt genommen wurde, unter plötzlich auftretenden Herzrhythmusstörungen mit Vorhofflimmern litt. Es war ein längerer stationärer Krankenhausaufenthalt erforderlich. Seit diesem Ereignis muß die Patientin dauerhaft herzwirksame Medikamente einnehmen", sagte gestern Anwalt Jörg Heynemann. Es würden nun Schmerzensgeld- und Schadensersatzansprüche gerichtlich geltend gemacht. "Insgesamt belaufen sich die Forderungen auf rund 100.000 Euro", so Heynemann.

Das Medikament VIOXX war vom Unternehmen Merck 1999 auf den Markt gebracht worden. Die Zahl der VIOXX-Fälle in Deutschland wird auf 7.000 geschätzt. [mehr]

[11.10.2004: Todesfälle in Deutschland durch das Rheumamittel VIOXX?]  (SPIEGEL)
[11.10.2004: 11.000 VIOXX-Patienten in Berlin]  (DER TAGESSPIEGEL)
[12.10.2004: VIOXX-Skandal: "Alle haben geahnt, daß es knallt"]   (SPIEGEL-ONLINE)
[14.10.2004: VIOXX-Skandal: Erste deutsche Strafanzeige gegen Merck eingereicht]   (SPIEGEL-ONLINE)
[19.10.2004: VIOXX-Skandal: Operation Flatline – Eine Anti-Merck-Aktion]   (SPIEGEL-ONLINE)
[22.10.2004: Der skrupellose Kampf um die Vioxx-Patienten]  (SPIEGEL-ONLINE)
[05.11.2004: Hat Merck das VIOXX-Risiko jahrelang verschwiegen?]  (SPIEGEL-ONLINE)
[09.11.2004: Kardiovaskuläres Risiko von VIOXX seit 4 Jahren bekannt]  (DEUTSCHES ÄRZTEBLATT)
[20.08.2005: VIOXX-Urteil – Deutsche Opfer hoffen auf US-Gerichte]  (SPIEGEL ONLINE)
[04.10.2005: Deutsche Vioxx-Opfer klagen]  (BERLINER MORGENPOST)

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Ein Jahr im Koma nach Arzneitest?

Die Familie eines 21-jährigen Patienten berichtete unter Berufung auf Ärzteinformationen, er könne bis zu einem Jahr im Koma liegen. Die Staatsanwaltschaft Würzburg hat ein Vorprüfungsverfahren gegen die Pharmafirma eingeleitet.

Aus: Der Tagesspiegel, Berlin, 17. März 2006, 17.42 Uhr MEZ (nur elektronisch publiziert). [Original]

LONDON (tso/dpa). Nach den verheerenden Folgen eines Wirkstofftests bei 6 Männern in Großbritannien will das zuständige deutsche Bundesinstitut jetzt erste Konsequenzen für kommende Prüfverfahren ziehen. "Zukünftig werden wir klinische Studien mit risikoreichen biologischen Arzneimitteln in Deutschland nur noch genehmigen, wenn die Menschen in der ersten Phase nacheinander getestet werden", sagte die Sprecherin des Paul- Ehrlich-Instituts (PEI) in Langen, Susanne Stöcker. Sie widersprach damit Medienangaben nach denen das PEI dies für alle neuen Wirkstoffe plant. 4 der 6 erkrankten Männer, bei denen der Wirkstoff aus Deutschland getestet wurde, haben am Freitag [17.3.2006] das Bewusstsein wiederlangt.

Trotzdem müssten die Männer noch eine "ganze Zeit lang" von Spezialisten betreut werden, sagte der behandelnde Arzt, Ganesh Suntharalingam. Zwei der mit dem neuen Wirkstoff behandelten Männer befanden sich am Abend weiter in kritischem Zustand. Es gebe aber erste Anzeichen, dass sie auf die Behandlung ansprechen, erklärte Suntharalingam. Noch sei jedoch unklar, ob sich die 6 Patienten von den Folgen des Medikamententests je wieder vollständig erholen.

Sämtliche inneren Organe geschädigt

Unterdessen hat die Staatsanwaltschaft Würzburg einem Medienbericht zufolge ein Vorprüfungsverfahren gegen die Pharmafirma TeGenero eingeleitet. Dies bestätigte ein Sprecher der in Würzburg erscheinenden Main Post [18.3.2006]. Zunächst gehe es darum, Informationen zu sammeln. Es gebe aber noch keinen hinreichenden Anfangsverdacht für ein strafrechtlich relevantes Handeln der Verantwortlichen bei TeGenero.

Die Familie eines 21-jährigen Patienten berichtete unter Berufung auf Ärzteinformationen, er könne bis zu 1 Jahr im Koma liegen. Sämtliche inneren Organe wie Herz, Niere, Lunge und Leber seien durch den Test geschädigt worden. Die Ärzte rätseln noch immer, was die starke allergische Reaktion bei den 18 bis 40 Jahre alten Männern ausgelöst hat.

An Hasen und Affen getestet

Britische Wissenschaftler versicherten, dass Medikamententests in Großbritannien strikten Vorschriften unterliegen. Es müssten eine Reihe verschiedener Studien nachgewiesen und Dossiers vorgelegt werden, bevor ein Medikament am Menschen getestet werden könne, sagte Roberto Solari vom Rat für medizinische Forschung.

Der Forschungschef des Pharmaunternehmens TeGenero aus Würzburg, Thomas Hanke, bestritt Berichte, wonach es bei Tierversuchen Probleme gegeben habe. Das Mittel TGN 1412, das zur Bekämpfung von Multipler Sklerose, Blutkrebs und Rheuma entwickelt wurde, sei an Hasen und Affen getestet worden. Dabei habe es keine Vorfälle gegeben, die auf das Medikament zurückzuführen seien, sagte Hanke am Donnerstagabend [16.3.2006] vor dem Krankenhaus im Nordwesten Londons.

Möglichkeit eines Produktionsfehlers

Die Anwältin der Patienten, Ann Alexander, forderte mehr Aufklärung über die Tierversuche. Ihren Mandanten seien dazu widersprüchliche Informationen gegeben worden. Angeblich seien bei den Versuchen Tiere gestorben. Auch die Möglichkeiten eines Produktionsfehlers, einer Verunreinigung oder einer Überdosis müssten geklärt werden. Die Medikamenten- Aufsichtsbehörde MHRA teilte mit, dass die für die Testpersonen vorgesehene Dosis 500 Mal niedriger war als bei den Tierversuchen. Die Behörde und Scotland Yard setzten ihre Ermittlungen fort.

Weitere Spekulationen drehten sich am Freitag [17.3.2006] um das [GenTech-] Unternehmen TeGenero selbst. Nach Zeitungsberichten ist TGN 1412 der erste Wirkstoffkandidat überhaupt, den die Firma an Menschen testet. Das Unternehmen sei mit keinem anderem Produkt auf dem Markt. TeGenero wurde im Jahr 2000 gegründet, hat seinen Firmensitz in Würzburg und beschäftigt nach eigenen Angaben 15 Angestellte. [mehr]

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Rätselraten über die Ursachen des TeGenero-Desasters

Aus: Deutsches Ärzteblatt, 17. März 2006, ??.?? Uhr MEZ (Medizin-Nachrichten). [Original]

LONDON/LANGEN (rme). Während die 6 jungen Männer, die in den letzten Tagen nach Injektion eines neuen monoklonalen Antikörpers im Rahmen einer Phase-I- Studie schwer erkrankt waren, erste Zeichen der Erholung zeigen, wird in der Öffentlichkeit bereits über Konsequenzen nachgedacht. Die Ursache der vermutlich anaphylaktoiden Reaktionen bleibt noch im Dunkeln.

Wie die Klinik am Freitag [17.3.2006] mitteilte, hatten 4 der 6 Patienten das Bewusstsein wieder erlangt. Sie seien aber noch immer in einem kritischen Zustand und würden weiter sediert. Unter der antientzündlichen Behandlung hätten die Patienten spürbare Fortschritte gemacht, für eine abschließende Entwarnung sei es aber noch zu früh, sagte der behandelnde Chefarzt Ganesh Suntharalingam vom Northwick Park Hospital in London. Auch bei den anderen beiden jungen Männern gebe es erste Anzeichen dafür, dass die Behandlung anspreche. Die Prognose bleibe aber weiter ungewiss. Die beiden Männer schweben nach Auskunft des Mediziners weiter in akuter Lebensgefahr und würden weiter in einem künstlichen Koma gehalten. Weitere Einzelheiten über die Behandlung wollten die Ärzte auch mit Rücksicht auf die Familien nicht machen.

Alle 6 Männer hatten sich in einer privaten Forschungseinrichtung der US-Firma Parexel International an einer klinischen Phase-I-Studie beteiligt. Sie waren dabei mit dem Wirkstoff TGN 1412 der deutschen Firma TeGenero AG mit Sitz in Würzburg exponiert worden. Es handelt sich dabei um einen humanisierten monoklonalen Antikörper gegen das Oberflächenmerkmal CD28 auf Leukozyten [Ed: und für TeGenero unter der Marke „SuperMAB“ eingetragen]. Der Wirkstoff war zur Behandlung von Autoimmun- Erkrankungen wie der multiplen Sklerose und der rheumatoiden Arthritis sowie zur Behandlung bestimmter Leukämien entwickelt worden.

„TeGenero is a biopharmaceutical company dedicated to the identification and development of innovative, highly effective and broadly applicable immuno- therapeutics. We strive to provide patients the means to regain a functional and balanced immune system.“
Heißt es unter der Überschrift „Balancing your Immune System“ am 19.3.2006 auf der TeGenero-Homepage.

Nach Angaben auf der Webseite des Herstellers aktiviert TGN 1412 T-Lymphozyten, wodurch die zell-mediierte Anti-Tumor-Immunität gesteigert wird und eine Apoptose der Tumorzellen induziert wird. Ob diese breite Wirkung für die schweren Komplikationen verantwortlich ist, lässt sich schwer beurteilen. Britische Experten tippten eher auf eine anaphylaktoide Reaktion, also eine allergische Reaktion auf Bestandteile des Antikörpers (oder anderer Inhaltsstoffe).

Da der Antikörper humanisiert war, enthielt er artfremde Epitope, die durchaus schwere allergische Reaktionen auslösen können. Für eine Überreaktion des Immunsystems sprechen auch die – von den britischen Medien sehr plastisch als „Elefantenmensch“ – beschriebenen Schwellungen, die auf ein subkutanes Ödem, vielleicht ein generalisiertes Angioödem hindeuten. Genaueres wird man vermutlich in den nächsten Tagen erfahren. Ungewöhnlich für eine allergische Reaktion ist jedoch, dass alle Teilnehmer erkrankten. Wenn dagegen eine toxische Reaktion vorliegen sollte, stellt sich die Frage, warum in den tierexperimentellen Studien nichts davon bemerkt wurde.

Der Antikörper wurde nicht von TeGenero selbst, sondern von Boehringer Ingelheim produziert [Ed: was im November 2003 zwischen TeGenero und Boehringer vereinbart wurde]. Dort wies man jeglichen Verdacht auf produktionsbedingte Ursachen zurück. Die Herstellung von Antikörpern erfolge unter den strengsten sterilen Kautelen. Boehringer Ingelheim verwies darauf, dass man 10 verschiedene Antikörper für etwa 20 verschiedene Kunden produziere, darunter Amgen, Pfizer, Schering and Wyeth, und dass die Firma für die Qualität ihrer Produktion im Jahr 2004 mit dem Frost & Sullivan's Preis ausgezeichnet worden sei.

TGN 1412 From Wikipedia, the free encyclopedia.

Dass alle Teilnehmer einer Phase-I-Studie schwer erkrankten, habe er in seiner 30-jährigen Tätigkeit noch nicht erleibt, wird Michael Baum vom University College London zitiert. Der ganze Berufsstand der klinischen Forschung befinde sich in einem Schockzustand. In der Öffentlichkeit wird – vielleicht voreilig – über mögliche Konsequenzen nachgedacht. Die Berliner Zeitung zitierte den Chef des Paul-Ehrlich-Instituts Johannes Löwer mit den Worten, man werde zukünftig vorschreiben, dass neue Wirkstoffe nur noch nacheinander an Menschen getestet werden, was eine Sprecherin des PEI später dementierte. Tatsächlich sollte man wohl abwarten, was die Untersuchungen ergeben werden. Neben Fehlern im Produktionsprozess, Mängeln in den präklinischen Studien oder einer Kontamination wären auch menschliche Fehler, etwa eine versehentlich zu hohe Dosierung als Erklärung vorstellbar. [mehr]

[18.11.2003: Boehringer Ingelheim entwickelt und produziert Antikörper für klinische Prüfung]  (Presse-Text)
[17.03.2006: Pressemitteilung von Parexel]
[17.03.2006: Pressemitteilung von TeGenero]
[18.03.2006: Frequently asked questions regarding TGN 1412]  (TeGenero AG, Würzburg)

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Behörden nehmen Medikamententest ins Visier

Zwei Briten schweben nach dem fehlgeschlagenen Medikamententest in London noch immer in Lebensgefahr. Inzwischen kündigen sich juristische Folgen an: Sowohl deutsche als auch britische Behörden interessieren sich für den Fall.

Aus: Spiegel Online – 17. März 2006, 22.54 Uhr MEZ (nur elektronisch publiziert). [Original]

BERLIN/LONDON (mbe/rtr/dpa). "Wir prüfen derzeit, ob wir ein Ermittlungsverfahren einleiten müssen", sagte der Würzburger Oberstaatsanwalt Erik Ohlenschlager zu Spiegel Online. Ein Vorermittlungsverfahren sei eingeleitet. Dabei prüfe man unter anderem, auf welchem Wege der klinische Tests mit dem Medikament TGN 1412 genehmigt worden sei. Anhaltspunkte für eine Straftat gebe es bisher allerdings nicht, betonte Ohlenschlager. In Großbritannien haben inzwischen Scotland Yard und die britische Medikamenten- Aufsichtsbehörde MHRA Ermittlungen in dem Fall aufgenommen.

Das Würzburger Pharmaunternehmen TeGenero hatte die US-Firma Parexel mit der Erprobung eines neuen Medikaments beauftragt, das zur Behandlung von chronischen Entzündungen und Leukämie [Blutkrebs] eingesetzt werden sollte. 6 Männer, denen die Arznei in dem klinischen Test verabreicht worden war, mussten anschließend auf der Intensivstation behandelt werden.

2 der Testpersonen schweben nach Aussage der behandelnden Ärzte noch immer in Lebensgefahr. Einer von ihnen, ein 21-Jähriger, könnte bis zu 1 Jahr im Koma liegen, berichteten seine Angehörigen unter Berufung auf Informationen von Ärzten. Sämtliche innere Organe, Herz, Niere, Lunge und Leber seien durch das verabreichte Test- Medikament geschädigt worden.

An die Substanz Aus: Der Tagesspiegel, 18.3.2006.

Nach dem mißglückten Medikamentenversuch in Groß- britannien sollen in Deutschland die Regeln für solche Tests verschärft werden. Wie würde sich das auf die Arzneimittelforschung auswirken? Von ADELHEID MÜLLER-LISSNER Die Studie, die in London so unglücklich begann, ist eine von hunderttausenden vergleichbarer Untersuchungen, die weltweit in jedem Jahr stattfinden – ohne Pannen und Skandale. „Den neuen Fall eingeschlossen, hat es in den letzten 15 Jahren weltweit insgesamt drei schwere Zwischenfälle bei klinischen Studien der Phase I gegeben“, sagt Ralf- Thomas Hillebrand, Sprecher des Verbandes Forschender Arzneimittelhersteller. Trotzdem fürchtet Hillebrand, dass das Image klinischer Studien leiden könnte, so dass es noch schwieriger wird, freiwillige Versuchspersonen zu finden. Klinische Studien der Phase I liegen mitten auf einer langen Wegstrecke, zu deren Beginn Tausende von Substanzen im Labor und im Tierversuch („präklinisch“) getestet werden und an deren Ende nach Studien an großen Gruppen Erkrankter ein zugelassenes Medikament steht. In solchen Studien wird ein Medikament erstmals an Menschen, meist an gesunden Freiwilligen, auf seine Unbedenklichkeit getestet. In Deutschland müssen dafür das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) oder bei Impfstoffen und Antikörpern das Paul-Ehrlich-Institut (PEI) in Darmstadt ihre Genehmigung geben, außerdem muss eine aus Medizinern, Juristen und Laien zusammengesetzte Ethik- Kommission die Studie befürworten. Erst nach den Phase-I- Studien kommt die Anwendung an Patienten in so genannten Phase-II- und Phase-III- Studien. „Dieses Prinzip wird jetzt ganz sicher nicht aufgrund eines Einzelfalles in Frage gestellt werden, denn die Erstanwendung an Gesunden ist unverzichtbar“, sagt Thomas Sudhop vom BfArM. Dabei gehöre es allerdings zur Verantwortung der Studienleiter, über mögliche Nebenwirkungen aufzuklären. Die traurige und extrem unwahrscheinliche Panne, die es jetzt in London gab, hätte sich auch in Deutschland zutragen können. Denn auch das PEI hatte, wie gestern bekannt wurde, die Studie mit dem Antikörper TGN 1412 genehmigt – wenn auch 3 Wochen später als die Briten. „Unglücklich ist im vorliegenden Fall wohl gelaufen, dass der Antikörper den Probanden in kurzem Zeitabstand gegeben wurde“, sagt Sudhop. Hätte man bei der Einnahme ein Stufenverfahren eingehalten, dann hätten sich die verheerenden Folgen bei der ersten Testperson möglicherweise schon gezeigt, bevor die anderen das Mittel eingenommen hätten.

Die Angehörigen riefen medizinische Experten in aller Welt zur Mithilfe bei der Behandlung der 6 Patienten auf. Die Mediziner rätseln noch immer, was die starke allergische Reaktion ausgelöst hat. Für den Medikamentenversuch hatten sich die Männer im Alter von 18 bis 40 Jahren freiwillig gemeldet [Ed: und sollen dafür jeder 3000 Euro erhalten].

Unterdessen gibt es Hinweise darauf, dass die Gefahren des Arzneimittels bereits seit mehreren Jahren bekannt waren. Eine im Fachmagazin Clinical Immunology veröffentlichte Studie habe vor 4 Jahren darauf aufmerksam gemacht, dass dieses Arzneimittel auch das körpereigene Gewebe angreifen könne, berichtet die Rheinische Post in ihrer Samstagsausgabe [18.3.2006].

TeGenero bestreitet Vorwürfe

TeGenero-Forschungschef Thomas Hanke bestritt Berichte, denen zufolge es Probleme bei Tierversuchen gegeben habe, die vor dem klinischen Test durchgeführt worden waren. Das Medikament TGN 1412 sei an Hasen und Affen getestet worden. Dabei habe es keine Vorfälle gegeben, die auf das Medikament zurückzuführen seien, sagte Hanke vor dem Northwick Park Hospital im Nordwesten Londons.

Die Anwältin der Patienten, Ann Alexander, fordert mehr Aufklärung über die Tierversuche. Ihren Mandanten seien dazu widersprüchliche Informationen gegeben worden. Angeblich seien bei den Versuchen Tiere gestorben. Auch die Möglichkeiten eines Produktionsfehlers, einer Verunreinigung oder einer Überdosis müssten geklärt werden.

Der Ausgang des Londoner Medikamententests könnte auch Folgen für die Forschung in Deutschland haben: Das Zulassungsverfahren für neue Wirkstoffe in Deutschland soll geändert werden. "Künftig werden wir vorschreiben, dass neue Wirkstoffe nur noch nacheinander an Menschen getestet werden", sagte der Präsident des für Medikamententests zuständigen Paul-Ehrlich-Instituts, Johannes Löwer, der Berliner Zeitung [Ed: und im InfoRadio-Berlin].

11 Tote nach Medikamententest in USA

Auch in den USA wurde ein möglicher Fehlschlag bei einem klinischen Medikamententest bekannt. 11 Patienten, die mit dem Alzheimer-Arznei Aricept behandelt worden seien, seien verstorben, teilte die japanische Herstellerfirma Eisai Co. mit. Einem Bericht der Nachrichtenagentur Reuters zufolge hatten 648 Patienten über einen Zeitraum von 24 Monaten das Medikament erhalten. [mehr]

Unter den 326 Patienten einer Kontrollgruppe, die lediglich ein Placebo bekommen habe, sei es zu keinem Todesfall gekommen. Dies habe man angesichts des Alters und des Gesundheitszustandes der Teilnehmer nicht erwartet, teile Eisai mit.

Aricept wird bereits in vielen Ländern als Mittel gegen moderate Formen der Alzheimerschen Krankheit eingesetzt. In diesem Versuch wurde es dem Bericht zufolge allerdings an Patienten mit vaskulärer Demenz getestet, der nach Alzheimer zweithäufigsten Form der Demenz. Bei den Probanden sei zuvor keine Alzheimer- Erkrankung diagnostiziert worden. Die meisten hätten aber bereits Schlaganfälle oder Herzerkrankungen gehabt und entsprechende Medikamente genommen. [mehr] [Kommentar]

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S t o f f   f ü r   H o r r o r

Ein Arzneimitteltest in London endet katastrophal – auch für die Ziele der Biotechnik [Ed: Gen-Technik].

Aus: Der Tagesspiegel, Berlin, 18. März 2006, Seite ?? (Meinung) von HARTMUT WEWETZER. [Original]

Was vor einigen Tagen im Londoner Northwick Park Hospital geschah, hätte Stoff für einen Horrorfilm abgegeben. Sechs gesunde junge Männer bekommen ein neues Medikament gespritzt, um kurz darauf „wie Dominosteine“ umzukippen, berichtet ein Zeuge. Schmerzen, Erbrechen, Kollaps, Organversagen. Der Wirkstoff, entwickelt von der Würzburger Firma Tegenero, lässt offenbar das Immunsystem explodieren. Zwei der sechs Männer schwebten am Freitag [17.3.2006] noch immer in Lebensgefahr.

Die Prüfsubstanz TGN 1412 befand sich in der ersten Testphase am Menschen, in der es darum geht, ob das potenzielle Arzneimittel überhaupt vertragen wird. Die Frage kann jetzt verneint werden. Wie aber konnte es zu der Tragödie kommen? Alle Tests zuvor waren unauffällig verlaufen, auch die an Menschenaffen. Bei der Dosierung für die Menschen war ein großer Sicherheitskorridor eingehalten worden. Eigentlich durfte nichts schief gehen. Eigentlich.

Verunreinigung, Produktionsfehler, Überdosierung oder die Substanz selbst – im Moment kann man nur darüber spekulieren, was die Ursache war. Und die Konsequenzen? Eine hat Johannes Löwer vom Paul-Ehrlich-Institut, der deutschen Zulassungsbehörde, schon benannt: In Zukunft wird bei entsprechenden Wirkstoffen in der ersten Testphase zunächst nur eine Person das Mittel bekommen.

TGN 1412 ist ein Antikörper, ein biotechnisch hergestelltes kompliziertes Eiweißmolekül. In den letzten Jahren haben Antikörper den Stoff für eine der wenigen echten Erfolgsgeschichten der Biotechnik abgegeben. Biotechnisch hergestellte Antikörper werden heute zum Beispiel in der Tumortherapie eingesetzt. Etwa das Präparat Herceptin bei Brustkrebs.

Viele neue Antikörperpräparate sind in der Entwicklung, und auch TGN 1412 war dazu bestimmt, auf der Welle mitzureiten und Menschen mit Blutkrebs, Multipler Sklerose oder Rheuma neue Chancen zu eröffnen. Aber die Antikörper aus dem Labor der Biodesigner sind keine simplen Chemikalien, sondern verzweigte, aus langen Aminosäureketten aufgebaute Gebilde. Es könnte durchaus sein, dass eine bisher unbekannte Wechselwirkung mit dem Organismus auftritt, mit unberechenbaren Folgen. Und das auch deshalb, weil der Antikörper, eine Art biologische Lenkwaffe, darauf abzielt, das körpereigene Abwehrsystem gegen Krebszellen aufzustacheln. Vielleicht hat die Lenkwaffe das falsche Ziel getroffen.

Der fehlgeschlagene Versuch zeigt, dass auch die neuen Wirkstoffe aus dem Genlabor ihre Tücken haben und das Vorsicht Vorrang haben muss, bei allem Druck von der Börse. Allerdings: Ganz vermeiden lassen werden sich solche zum Glück extrem seltenen Unglücksfälle auch in Zukunft nicht – es sei denn, man verzichtet auf neue Arzneimittel. [Ed-1.4.2006: und mit diesem Kommentar war für den Tagesspiegel die Berichterstattung über den GAU der klinischen GenTech- Forschung schon am 18. März 2006 wieder vorbei...]

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Medikamententests

Uni Würzburg an Forschung beteiligt.

Aus: Bayerischer Rundfunk, München, 18. März 2006, ??.?? Uhr MEZ (Bayern heute). [Original]

WÜRZBURG. Die Stimmung im Innovations- und Gründerzentrum in Würzburg ist seit Tagen gedämpft. Denn immer noch ringen 2 Testpersonen eines Medikaments, das die

„Wenn wir neue Technologien einsetzen und entwickeln, dann passieren Unfälle.“
Das sagte Professor Axel Haase, Präsident der Würzburger Julius-Maximilians-Universität, dem Bayerischen Rundfunk.

Würzburger Pharma-Firma TeGenero entwickelt hat, in London mit dem Tod, 4 weitere erlitten erhebliche Gesundheitsschäden. TeGenero ist eine von mehreren Firmen mit Sitz in dem Gründerzentrum.

Das in Würzburg entwickelte Medikament TGN 1412 wurde in London im Rahmen einer Versuchsreihe an mehreren Personen getestet. Bei 6 von ihnen rief die Einnahme des Medikaments enorme Gesundheitsschäden hervor: Hals und Kopf schwollen enorm an. Bei zwei Personen versagten sämtliche innere Organe. Ob die Probanten langfristig Schäden davontragen werden, ist unbekannt. Auch welche Ursachen die lebensgefährlichen Nebenwirkungen haben, ist noch unklar. TGN 1412 sollte eigentlich gegen bestimmte Formen von Leukämie und rheumatischer Arthritis helfen.

Zeitungen: Schadensersatz in Millionenhöhe

TeGenero-Chef Thomas Handke, hat sich am Donnerstag [16.3.2006] öffentlich bei den Angehörigen der Testpersonen entschuldigt. Trotzdem kommen auf das Würzburger Unternehmen nach Zeitungsberichten aus England Schadensersatzforderungen in Millionenhöhe zu.

Ausgründung der Uni

Die Pharma-Firma mit 15 Mitarbeitern ist eine Ausgründung des Instituts für Virologie und Immunbiologie der Universität Würzburg. Die Grundlagen für das von der Firma entwickelte Medikament wurden zuvor an der Universität in Würzburg erforscht. Der Inhaber des Lehrstuhls für Immunologie an der Uni Würzburg, Prof. Thomas Hünig, ist der wissenschaftliche Gründungsvater des Unternehmens.

Uni-Präsident rechnet nicht mit Schaden für Standort Würzburg

Trotz der Negativschlagzeiten rechnet Professor Axel Haase, der Präsident der Würzburger Julius-Maximilians-Universität nicht damit, dass der Wissenschaftsstandort Würzburg Schaden nimmt. Gegenüber dem Bayerischen Rundfunk sagte er: "Der Übergang von der Grundlagenforschung in die Anwendung ist auch bei neuen Medikamenten etwas, was die Gesellschaft von uns fordert, was die Politik von uns fordert. Die Medikamentenentwicklung gehört zum Bereich der Hochtechnologie und es ist leider so: Wenn wir neue Technologien einsetzen und entwickeln, dann passieren Unfälle." [mehr]

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Der Schock im Testlabor

Aus: Frankfurter Allgemeine Sonntgszeitung, 19. März 2006, Seite 69 (Medizin) von VOLKER STOLLORZ mit RICHARD FRIEBE. [Original]

Der Mann am Telefon leidet hörbar Qualen: „Ganz furchtbar traurig“ sei das Schicksal der Versuchspersonen in London, er selbst stehe seit Tagen wie unter Schock, hoffe inständig auf Besserung für die Betroffenen. Thomas Hünig fragt sich, wie die Immunabwehr gesunder Männer Amok laufen konnte, Stunden nachdem sie sich in einer Londoner Klinik freiwillig Milligrammengen eines neuartigen Antikörpers namens TGN 1412 in ihre Adern infundieren ließen.

Denn dieser Wirkstoff ist für Hünig das, was man in Wissenschaftlerkreisen gern das „geistige Baby“ eines Forschers nennt. Er hat, um aus der Idee ein Medikament machen zu können, die Biotechfirma TeGenero gegründet. Bis Anfang der Woche war das von ihm an der Universität Würzburg entwickelte Therapieprinzip einer der wenigen biotechnologischen Hoffnungsträger made in Germany. Der Antikörper sollte bei Autoimmunkrankheiten und Blutkrebs „ein zu stark oder ein zu schwach reagierendes Immunsystem therapeutisch ausbalancieren“. So steht es auf der Website der Firma mit derzeit 15 Mitarbeitern. Doch die Suche nach jener Balance endete diese Woche schon bei den allerersten Tests an Menschen in einem Fiasko. Alle 6 kerngesunden jungen Männer erlitten Stunden nach der Infusion ein lebensbedrohliches Multiorganversagen. Sie liegen seither auf der Intensivstation der Londoner Northwick-Park-Klinik, zwei schweben weiterhin in akuter Lebensgefahr.

Phase-I-Studien: Achillesferse der Arzneimittelentwicklung Aus: F.A.Z., 19.3.2006 (vst).

Der Fortschritt in der Medizin hängt zwingend davon ab, daß jährlich Abertausende gesunder Testpersonen ihren Körper freiwillig – und meist gegen Geld – neuen Medikamenten aussetzen. Normalerweise gilt das Risiko der Teilnahme an solchen gesetzlich vorgeschriebenen Phase-I-Studien als gering, denn die Teilnehmer bekommen zunächst nur winzige Mengen des Mittels. Als Gratwanderung zwischen Nutzen und Risiko gelten Phase-I-Studien vor allem dann, wenn völlig neue Substanzen mit bisher niemals am Menschen erprobten Wirkprinzipien getestet werden. Das war bei dem Antikörper der deutschen Firma TeGenero der Fall. Es sollte geprüft werden, ob und bis zu welcher Dosis der zuvor lange Jahre im Tierversuch getestete Antikörper beim Menschen verträglich ist. Erweist sich ein Mittel bei den ersten Probanden als unbedenklich, folgt die sogenannte Phase II, in der nach Belegen für die Wirksamkeit gesucht wird. Diese münden bei Erfolg dann in umfangreichen Phase-III-Studien, bei denen der Fortschritt des Mittels gegenüber einer Standardtherapie belegt werden muß. Die Studienphasen sind in Abfolge und Design streng geregelt und standardisiert – zum Schutz der Teilnehmer. Seit der 12. Novelle des Arzneimittelgesetzes, die 2004 in Kraft trat, müssen auch in Deutschland klinische Studien nicht nur von einer lokalen Ethik- Kommission, sondern auch von den Zulassungsbehörden genehmigt werden. Bei uns sind dies das Bundesinstitut für Arzneimittel und – bei biologischen Medikamenten – das Paul- Ehrlich- Institut. Dieser doppelte Schutz ist gerade für Teilnehmer von klinischen Versuchen der Phase I sinnvoll, weil allein die Bundes- oberbehörden den Überblick über Studienergebnisse vergleichbarer Testsubstanzen haben.

„Wir hier haben Glück gehabt“

Der Vorfall bringt etwas ans Licht der Öffentlichkeit, das seit je als Achillesferse der Arzneimittelindustrie gilt: die sogenannten Phase-I-Studien (siehe Kasten). Auch wenn Versuchstiere die Substanz gut vertragen haben, wird hier bei Menschen zunächst mit sehr niedrigen Dosen erprobt, ob sich nicht doch eine Giftwirkung zeigt. „Was wir bei diesem Test gesehen haben, ist noch nie zuvor geschehen“, sagt Sarah Coakley von der britischen Arzneimittelbehörde MHRA. Schon die erste, niedrigste Dosis setzte bei allen Testpersonen offenbar sofort eine entzündliche Schockreaktion in Gang.

Nicht nur in London hat man derzeit allen Grund, nach möglichen Ursachen für die lebensbedrohliche Immunattacke zu suchen. Auch in Deutschland wurde die Studie sowohl von der ehemaligen Ethik- Kommission der Ärztekammer Berlin als auch von der für biologische Arzneimittel zuständigen Bundesbehörde, dem Paul- Ehrlich- Institut (PEI) in Langen, genehmigt. „Wir hier haben Glück gehabt“, sagt dessen Präsident Johannes Löwer, „unsere Genehmigung erfolgte ein wenig später als die der britischen Behörden.“ Da hatte die global als Dienstleister für klinische Studien agierende amerikanische Firma Parexel zusammen mit TeGenero schon entschieden, den Versuch in London statt bei Parexel in Berlin beginnen zu lassen.

Gesunde in Schwerstkranke verwandelt

Löwer beunruhigt ein Aspekt des Falles besonders: Seine Experten können auch jetzt in den vor Beginn der Studie vorschriftgemäß eingereichten tierexperimentellen Daten „keinerlei Hinweise“ entdecken, die auf derartige Nebenwirkungen gedeutet hätten. Selbst wenn Makaken eine um den Faktor 500 höhere Dosis infundiert bekamen, zeigten sie laut den von Tegenero eingereichten Ergebnissen nur leichte Lymphknotenschwellungen. Mögliche Ursachen des Desasters könnten auch Fehler bei der Dosierung der Arznei oder eine gefährliche Verunreinigung bei der Herstellung des Produkts gewesen sein. Bislang mag dies auch die britische Arzneimittelbehörde nicht ausschließen.

Sollte jedoch der Antikörper selbst Auslöser der Nebenwirkungen gewesen sein, stellt sich für die gesamte Biotechbranche, die mit Antikörper-Arzneimitteln jährlich rund 14 Milliarden Euro umsetzt, die Frage: Wie konnte das in Tierversuchen über Jahre unauffällige Mittel Gesunde in Schwerstkranke verwandeln?

„Mechanistisch nicht erklärbar“

Für den Grundlagenforscher Hünig ist die Immunattacke derzeit aus seinen Daten „mechanistisch nicht erklärbar“. Auch die Firma TeGenero beteuert in schriftlichen Stellungnahmen, die beobachteten Nebenwirkungen seien in allen Tierversuchen zuvor niemals beobachtet worden und daher „völlig unerwartet“ aufgetreten.

Wenn man sich unter Experten umhört, klingt allenthalben genau an diesem Punkt Zweifel durch. „Ich würde nicht sagen, daß ein solcher fataler Effekt vom Mechanismus her völlig undenkbar und unerwartet ist“, sagt der Onkologe Wolf-Dieter Ludwig, Mitglied der Arzneimittelkommission der Deutschen Ärzteschaft. Zunächst einmal seien von einigen zugelassenen Antikörpern ähnliche Reaktionen als seltene Nebenwirkungen durchaus bekannt: Bei zu rascher Infusion sei es etwa bei Tumorpatienten zu allergischen Schockreaktionen oder zu einem sogenannten Cytokinsturm im Körper gekommen – zum Teil mit Todesfolge. Weiterhin bindet TGN 1412 gezielt an ein biologisches Molekül, das an einer entscheidenden Schaltstelle der Immunabwehr darüber wacht, wann Immunzellen Alarm schlagen.

Agiert ganz anders als andere Antikörper

Das Potential für Schockreaktionen ist also zumindest theoretisch gegeben, auch wenn Hünig immer wieder beteuert, er habe im Blut von Nagern stets nur antientzündliche Botenstoffe nachweisen können. Daß Menschen gerade auf eine biologische Arznei völlig anders als Tiere reagieren können, ist aber nicht überraschend. „Bei den Versuchen in London hat jemand mit dem Feuer gespielt“, urteilt ein hoher Wissenschaftsbeamter der EU-Kommission.

TGN 1412 From Wikipedia, the free encyclopedia.

Um die möglichen Gründe der Tragödie zu verstehen, hilft ein Blick in die Immunologie und in die Geschichte von TGN 1412. Im Labor von Thomas Hünig wird 1997 ein Antikörper isoliert. Er richtet sich bei Ratten gegen ein wichtiges Oberflächenmolekül auf bestimmten Abwehrzellen, den T-Lymphozyten. Dieses CD28- Molekül spielt bei Säugetieren eine unentbehrliche Rolle in der Regulation der Immunabwehr. Jede ruhende T-Zelle im Körper, die Alarm schlagen soll, sobald sie auf mit fremden Erregern infizierte Körperzellen stößt, benötigt dafür 2 Signale: Alle T-Zellen tragen zunächst eine molekulare Sonde, den sogenannten T-Zell-Rezeptor. Dieser sucht auf der Oberfläche von Körperzellen ständig nach fremden Proteinbruchstücken. Entdeckt eine T-Zell-Sonde ein solches passendes Protein, tritt sie über eine zweite molekulare Brücke in dichteren Kontakt mit der verdächtigen Zelle. Dazu dockt CD28 an ein Partnermolekül an. Erst wenn auch dieser zweite Kontakt paßt und beide Kontakte zeitlich koordiniert zustande kommen, wird die T-Zelle auf scharf gestellt. Sie schüttet vermehrt Botenstoffe, sogenannte Zytokine, ins Blut aus, um auch weitere Immunzellen in Alarmstimmung zu versetzen. Diese doppelte Sicherung vor jeder T-Zell-Aktivierung bewahrt die Immunabwehr davor, ständig Fehlalarm auszulösen – auch gegenüber körpereigenen Geweben.

Der bei Hünig im Labor aufgespürte Antikörper umgeht allerdings diese biologische Sicherung. Er bindet derart dicht an CD28, daß er T-Zellen auch schon dann stimuliert, wenn diese noch gar keinen Erstkontakt mit einer Zielzelle hatten. Diese Eigenschaft war überhaupt erst die Grundlage der Entdeckung: Wurde der Antikörper Versuchstieren verabreicht, vermehrten sich in deren Blut vorübergehend alle ruhenden T-Zellen massiv, egal ob diese passende Fremdkörper erkannt hatten oder nicht. Er agierte scheinbar wie ein starkes Aktivitätssignal für sämtliche T-Zellen im Körper und damit anders als andere in der Forschung verwendete CD28-Antikörper.

Toxikologische Tests mit dem „SuperMAB“

Dieser einzigartige Mechanismus, schreiben die Forscher um Hünig in einem Patent aus dem Jahr 1999, sollte sich bei Krankheiten segensreich auswirken, bei denen die Zahl der T-Zellen im Körper als Folge der Tumorlast stark sinkt – etwa bei Blutkrebs. Der Therapie-Idee folgt die Gründung von TeGenero. Dort versucht man zunächst, den Ratten-Antikörper für einen Einsatz beim Menschen zu optimieren. Dafür muß er mittels Gentechnik „humanisiert“ werden, was heute ein Standardverfahren in der Industrie ist.

2004 meldet die Firma, daß der Pharmakonzern Boehringer Ingelheim den humanisierten Antikörper TGN 1412 als Auftragsarbeit für einen ersten klinischen Versuch beim Menschen herstellen werde. Nach der ersten Lieferung beginnen toxikologische Tests mit dem nun „SuperMAB“ genannten Wirkstoff [Ed: MAB = Monoclonal Anti-Body]. Bei Versuchen mit Kaninchen und Affen ergeben sich nach Angaben der Firma keinerlei Hinweise auf schwere Nebenwirkungen. Die Firma nimmt Kontakt mit dem Onkologen Andreas Engert vom Universitätsklinikum Köln auf, einem erfahrenen Leiter klinischer Studien bei Blutkrebspatienten.

Unerwartete Strategie-Änderung

Engert findet das Wirkprinzip „aufregend“ und schreibt für die Firma im Frühjahr 2005 den Entwurf für einen Prüfplan. Das Konzept wird von der Europäischen Zulassungsbehörde EMEA gutgeheißen, die TGN 1412 einen vereinfachten Zulassungsstatus als Mittel gegen chronisch lymphatische Leukämie bewilligt. Engert und TeGenero bekommen vom Bundesforschungsministerium Geld für eine klinische Studie bewilligt, TGN 1412 soll erstmals an wenigen, unheilbar kranken Leukämiepatienten getestet werden. Patient für Patient will man vorsichtig steigende Dosen verabreichen und so Daten zur Sicherheit der Arznei erheben. Dahinter habe die Hoffnung gestanden, so Engert, daß ein durch Blutkrebs geschwächtes Immunsystem bei Patienten mit chronisch lymphatischer Leukämie durch eine „Stimulation von T-Zellen womöglich gekräftigt werden kann“.

Nach langen fruchtbaren Diskussionen aber ändert die Biotechfirma für Engert „unerwartet ihre Strategie“. In einigen Tiermodellen hatte der Antikörper in niedrigeren Dosen eine bestimmte Untergruppe sogenannter regulatorischer T-Zellen viermal so stark stimuliert wie normale T-Zellen. Schlußfolgerung: Stimulation mit dem Antikörper könnte überschießende Immunreaktionen bremsen. Es wäre das genaue Gegenteil des Wirkprinzips, auf das man bei Blutkrebs gebaut hatte. TGN 1412 sollte nun bei Autoimmunerkrankungen wie Rheuma oder multipler Sklerose das Immunsystem nicht stimulieren, sondern eine außer Rand und Band geratene Abwehr zügeln.

„Tragische Fehleinschätzung“

Allerdings gelten bei der Erprobung neuer Rheumamittel andere Regeln als bei Phase-I-Studien mit Krebspatienten. Bevor bei diesen nicht akut lebensbedrohlichen Erkrankungen erste Patienten behandelt werden dürfen, müssen Arzneimittel an freiwilligen, gesunden Versuchspersonen getestet werden. Eine „tragische Fehleinschätzung“ sei dieses Vorgehen der Firma im Fall von TGN 1412 gewesen, sagt Engert. Als Onkologe kann er auch nicht verstehen, warum der Sponsor mit der Studie an Gesunden das hohe Risiko eingegangen sei, „zeitgleich 6 Versuchspersonen zu behandeln“ und damit im Falle unerwarteter Nebenwirkungen das „Leben mehrere Menschen zugleich aufs Spiel zu setzen“. Weder Hünig noch TeGenero wollten sich gegenüber dieser Zeitung zu dieser Kritik äußern. Beide Zulassungsbehörden wiederum betonen, das Vorgehen der Firma sei nicht zu beanstanden, da auch andere, inzwischen zugelassene Antikörper gegen Autoimmunerkrankungen stets zuerst an Gesunden getestet worden seien.

Johannes Löwer vom PEI denkt nun darüber nach, ob seine Behörde künftig bei Studien mit hochpotenten Antikörpern verlangen soll, die ersten Patienten „nacheinander und nicht wie bisher üblich in Kohorten von 3 bis 6 Freiwilligen zugleich zu behandeln“. Carl June, CD-28-Experte von der University of Pennsyslvania, sagt, daß genau dieses Vorgehen angezeigt gewesen wäre.

„Einfallstor für risikoreiche Forschung“

Eine weitere Frage an TeGenero dürfte sein, ob die Firma ihren Pflichten gegenüber den Ethik- Kommissionen nachgekommen ist. Hat sie wirklich alle einschlägigen wissenschaftlichen Publikationen überreicht, die eine unabhängige Einschätzung der Unbedenklichkeit der neuartigen Substanz ermöglichten?

Den meisten Ethik- Kommissionen fehlen bisher Zeit und personelle Ressourcen, um die Angaben der Antragsteller zu überprüfen. Auch das sei „ein Einfallstor für risikoreiche Forschung“, sagt ein Insider. [mehr]

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Zwischen Himmel und Hölle

Nach Jahren der Krise haben die deutschen Biotech-Firmen eine Aufholjagd begonnen. Ihre Forscher sind bereits Weltspitze, auch wenn die Unternehmen noch weit hinter der US-Konkurrenz liegen. Doch nun erschüttert ein missglückter Medikamentenversuch die junge Branche [Ed: und es könnte sich sehr schnell herausstellen, daß dieses Desaster vermeidbar gewesen wäre...].

Hinweis auf: Der Spiegel – 12/2006, 20. März 2006, Seite 98–100 (Wirtschaft) von MARKUS DETTMER, VERONIKA HACKENBROCH und SEBASTIAN RAMSPECK. [Original suchen]

[Ed: In dem Artikel über die wirtschaftlichen Aspekte aufstrebender Mini-Pharmafirmen (Start-ups) wird auch kurz auf das TeGenero- Desaster, das vermutlich ein handfester GenTech- Pharmaskandal ist, eingegangen. Insofern beleuchtet der Artikel eher die Motiv- Lage, die zu so fragwürdigen Tests am Menschen führt – bevor man alles naturwisenschaftlich verstanden hat. Licht ins TeGenero- Dunkel bringen hingegen die gut recherchierten Artikel in der FAZ und in FACTS].

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Nach Unfall: Risiken von Testwirkstoff seit 2002 bekannt

[Ed: und wenn das so ist, dann haben wir einen TeGenero-Skandal]

Aus: Die Welt, Berlin, 20. März 2006, Seite ?? (Vermischtes). [Original]

DÜSSELDORF. Die Risiken des in London getesteten Medikaments TGN 1412 der Würzburger Firma TeGenero, an dem 6 Versuchspatienten erkrankten, waren nach einem Bericht der Rheinischen Post bereits im Jahr 2002 vorhersehbar. Eine im Fachmagazin Clinical Immunology veröffentlichte Studie habe vor 4 Jahren darauf aufmerksam gemacht, daß dieses Arzneimittel zur Bekämpfung von multipler Sklerose, Blutkrebs und Rheuma auch das körpereigene Gewebe angreifen könne.

Die Studie sei nach ihrer Erstveröffentlichung in der Fachwelt außergewöhnlich häufig zitiert worden, heißt es in der Rheinischen Post weiter. "Ich frage mich, warum trotz dieses bekannten Risikos die Studie beantragt und durch die britische Ethikkommission und die Behörde genehmigt wurde", kritisierte der CDU-Gesundheitspolitiker Hubert Hüppe. "Und ich frage mich, ob die Versuchspersonen über dieses Risiko aufgeklärt wurden und trotzdem eingewilligt haben", fügte Hüppe hinzu.

Rund eine Woche nach dem Medikamententest befinden sich 2 der 6 erkrankten Männer weiter in einem kritischen Zustand. Zwar gab es am Wochenende erste Anzeichen einer Verbesserung, aber ihr Gesundheitszustand sei "sehr ernst und komplex", hieß es vom Northwick Park Hospital am Samstag [18.3.2006]. [mehr]

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Tegenero räumt Auffälligkeiten bei Tieren ein

Nach dem dramatischen Ausgang des Medikamententests an einem Londoner Krankenhaus hatte die deutsche Pharmafirma Tegenero noch abgestritten, dass es in vorherigen Tierversuchen zu Komplikationen gekommen sei. Das hört sich nun ganz anders an.

Aus: Handelsblatt, Düsseldorf, 20. März 2006, 14.30 Uhr MEZ (Pharmaskandal). [Original]

LONDON (HB). Das Würzburger Pharmaunternehmen Tegenero bestätigte am Montag [20.3.2006], dass bei 2 von 20 Versuchsaffen eine deutliche Schwellung der Lymphknoten festgestellt wurde. Die Symptome seien jedoch völlig anders gewesen als vor einer Woche bei der ersten klinischen Erprobung der Substanz an Menschen. Dabei waren 6 Männer schwer erkrankt. Zwei davon sind immer noch in Lebensgefahr.

Die Teilnehmer des Tests mit der Substanz TGN 1412 sind nach Unternehmensangaben auf die Lymphknotenschwellung der Affen hingewiesen worden. Die Angehörigen der Opfer hatten bereits kurz nach dem Unglück über fehlgeschlagene Tierversuche gesprochen ohne jedoch Details nennen zu können. Tegenero selbst stritt zu dem Zeitpunkt alles ab: Forschungschef Thomas Hanke hatte am Donnerstagabend [16.3.2006] vor dem Krankenhaus im Nordwesten Londons gesagt, dass das Medikament TGN 1412 an Hasen [Ed: rabbits] und Affen getestet worden sei. Dabei habe es keine Vorfälle gegeben, die auf das Medikament zurückzuführen seien [Ed: Original-Zitat von der TeGenero-Homepage vom 17.3.2006: „Following extensive laboratory testing the safety of TGN 1412 was tested on rabbits and monkeys. There were no drug related side effects and there were no drug related deaths despite administering doses up to five hundred times the dose to be used in the phase I clinical trial (first human test).“].

Die Risiken des in London getesteten Medikaments waren nach Informationen der Rheinischen Post unter Experten nicht ganz unbekannt. Schon im Jahr 2002 habe eine wissenschaftliche Studie gewarnt, dass bei Eingriffen in das Immunsystem, wie sie das Test-Medikament bewirkt, auch das körpereigene Gewebe angegriffen werden könne, berichtete die Zeitung am Samstag [18.3.2006].

Strengere Auflagen sind umstritten Aus: Handelsblatt, 20.3.2006, 11.24 Uhr MEZ.

Rund eine Woche nach dem dramatischen Ausgang eines Medikamententests in Großbritannien befinden sich 2 der 6 erkrankten Männer weiter in einem kritischen Zustand. Der Gesundheitszustand der beiden sei weiterhin „sehr ernst und komplex“, sagte der behandelnde Arzt am Sonntag [19.3.2006]. Das deutsche Pharmaunternehmen Tegenero, das die Versuche in Auftrag gab, sucht weiter nach einer Erklärung. Von P. MÖNNIGHOFF und H. SCHÜRMANN Der missglückte Test hat jetzt die Experten der europäischen Zulassungskommissionen alarmiert. Sie denken nun über mögliche Konsequenzen für die Arzneimitteltestung nach. Eine Folge könnte sein, dass Wirkstoffe, die wie die in London eingesetzten monoklonalen Antikörper massiv in das Immunsystem eingreifen, künftig nur noch an einer einzelnen Versuchsperson getestet werden. Das sagte der Präsident des zuständigen Paul-Ehrlich- Instituts (PEI), Johannes Löwer. Derartige Schritte können die deutschen Behörden aber nicht alleine einleiten, sondern müssen sich mit den Zulassungsgremien der anderen EU-Länder abstimmen. Das PEI in Langen hatte ebenfalls – wenige Wochen nach der Zulassung in England – am 17. Februar dem Antrag der Würzburger Biotechnologie-Firma Tegenero zugestimmt, den monoklonalen Antikörper TGN 1412 an gesunden Menschen auszuprobieren. In Deutschland genehmigen sowohl das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (Bfarm) als auch das PEI Arzneimittelexperimente. Dabei entscheidet das PEI über Impfstoffe und Antikörper und damit etwa über 10 Prozent aller eingereichten Studien. Der entzündungshemmende Wirkstoff TGN 1412 soll gegen Multiple Sklerose, Leukämie und chronisches Gelenkrheuma helfen. Das hatte die Firma zuvor im Tierversuch getestet. Selbst an Affen habe das Mittel kaum Nebenwirkungen gezeigt, sagte Löwer. Daher habe das Institut den Test auch erlaubt. Die englischen Behörden genehmigten das Experiment schon Ende Januar. Aus diesem Grund startete der von dem US-Unternehmen Parexal durchgeführte Versuch in der Londoner Northwick-Park- Klinik früher als ein möglicher Test in Deutschland. Britische Wissenschaftler versicherten aber, dass Medikamenten- tests auch in Großbritannien strikten Vorschriften unterliegen. Es müssten eine Reihe verschiedener Studien vorgelegt werden, bevor ein Medikament am Menschen getestet werden könne, sagte Roberto Solari vom Rat für medizinische Forschung.

Nach Informationen von Handelsblatt.com gab es auch bei der Erprobung anderer Multiple- Sklerose- Präparate aus derselben Stoffklasse schwer wiegende Komplikationen bis hin zum Tod. [mehr]

Kommentar:

Geldmachen um jeden Preis?

22.3.2006 (khd). Der Skandal-Fall „TeGenero“ wirft viele Fragen auf. So ist es zunächst sehr ärgerlich, daß wieder einmal die Wissensvernetzung per Internet schnell an die von Verlegern errichteten Grenzen stößt. Die von der Rheinischen Post zitierte Warnung von vor 4 Jahren ist offensichtlich 2002 im Wissenschaftsjournal Clinical Immunology erschienen. Es war jetzt aber wg. der aufgestellten ‚Mauthäuschen‘ nicht einmal möglich, den direkt zu dem Artikel führenden Link zu recherchieren – nur den Link! Praktikabel ist also wieder einmal nur das klassische ‚Footnet‘ – der Gang zur nächsten Uni-Bibliothek...

Es gehörte einmal zum ethischen Selbstverständnis von Medizin- Forschern, risikoreiche Behandlungsmethoden zunächst im Selbstversuch abzuklären. Die Medizingeschichte ist voll von prominenten Beispielen. Bei modernen Startup- Forschern ist dieses Bewußtsein nicht mehr vorhanden. Stattdessen wird der Ersttest am Menschen per Risiko- Kapital delegiert. Wenn nun ein solcher Startup- Forscher angesichts des angerichteten Desasters am 17.3.2006 erklärt, daß es bei den vorangegangenen Tierversuchen „keine Wirkstoff- bezogenen Nebeneffekte“ gegeben habe, aber bereits 3 Tage später zugeben muß, daß es doch solche Effekte gegeben habe, dann hat er sich aus dem Kreis seriöser Wissenschaftler vollends verabschiedet.

Und natürlich muß auch die Rolle der Genehmigungsbehörden in Deutschland (PEI) und in Großbritannien (MHRA) samt Ethik- Kommissionen aufgeklärt werden. Lagen diesen wirklich alle Fakten zur Beurteilung vor? Auch die Warnung in Clinical Immunology von 2002? Wurde bei den Prüfungen auch ein Worst-case- Szenario in Betracht gezogen, wonach sich die Immunsysteme von Tier und Mensch in entscheidenden Feinheiten unterscheiden könnten, wie im aktuellen New Scientist von Experten spekuliert wird? Und könnte es daher sein, daß die der beabsichtigten Medikamenten- Wirkung zugrundeliegende Theorie nicht stimmig ist? Denn wie kann es sein, daß in keinem der (vielen) Tierversuche eine Giftigkeit von TNG 1412 festgestellt wird, hingegen bei allen 6 Menschenversuchen – und zwar sofort und extrem heftig.

Nur eines ist bereits heute sicher: Die Entscheidungsträger der Studie haben die Natur nicht richtig verstanden, sonst wäre es garnicht zu dem Desaster und dessen nachhaltigen Folgen gekommen. Ob sie damit der klinischen (Pharma-) Forschung einen Dienst erwiesen haben, muß abgewartet werden.

Schularbeiten sind zu machen

5.4.2006 (khd). Inzwischen hat die britische Pharma- Behörde festgestellt, daß das TGN 1412 – TeGeneros SuperMAB – nicht verunreinigt gewesen ist. Damit wird die Annahme immer wahrscheinlicher, daß sich dieser quasi am Reißbrett konstruierte Antikörper im Tier und im Menschen völlig unterschiedlich verhielt weil die zugrundeliegende Theorie (Paradigma) nicht stimmte. Und sollte es so sein, muß wohl das gesamte Pharmaprüfverfahren für solche gentechnisch konstruierten Wirkstoffe total geändert werden, da eine Vorprüfung im Tierversuch nicht aussagekräftig ist. Nicht nur die Aufsichtsbehörden haben nun Schularbeiten zu machen. Ob sich zur Risiko-Abschätzung auch geeignet aufwendige, dynamische Computer-Modelle eignen, kann derzeit noch nicht beurteilt werden – die Meteorologie arbeitet jedenfalls damit recht erfolgreich.

Der TeGenero-Skandal:

[25.06.2003: TeGenero entdeckt neues Angriffsziel ihres Wirkstoffkandidaten]  (BIOTOP)
[29.06.2005: Portrait der BioTech-Firma TeGenero AG]  (WÜRZBURG)
[08.08.2005: Antikörper drosselt die Aktivität von Autoimmunkrankheiten]  (UNI WÜRZBURG)

[15.03.2006: Männer nach Medikamenten-Test auf Intensivstation]  (SPIEGEL ONLINE)
[17.03.2006: Ein Jahr im Koma nach Arzneitest?]  (DER TAGESSPIEGEL)
[17.03.2006: Rätselraten über die Ursachen des TeGenero-Desasters]  (DEUTSCHES ÄRZTEBLATT)
[17.03.2006: Behörden nehmen Medikamententest ins Visier]  (SPIEGEL ONLINE)

[18.03.2006: An die Substanz]  (DER TAGESSPIEGEL)
[18.03.2006: Stoff für Horror]  (DER TAGESSPIEGEL)
[18.03.2006: Medikamententests]  (BAYERISCHER RUNDFUNK)
[19.03.2006: Der Schock im Testlabor]  (FRANKFURTER ALLGEMEINE ZEITUNG)

[20.03.2006: Zwischen Himmel und Hölle]  (DER SPIEGEL)
[20.03.2006: Nach Unfall: Risiken von Testwirkstoff seit 2002 bekannt]  (DIE WELT)
[20.03.2006: Strengere Auflagen sind umstritten ]  (HANDELSBLATT)
[20.03.2006: Tegenero räumt Auffälligkeiten bei Tieren ein]  (HANDELSBLATT)

[20.03.2006: Protein differences may explain drug reaction]  (RTR)
[20.03.2006: The science behind the human guinea pig drug trial]  (THE REGISTER)
[21.03.2006: Healthy young men near death after drug trial "meltdown"]  (BIO-EDGE)
[21.03.2006: Zwei Männer nach Medikamentenversuch weiter im Koma]  (BERLINER MORGENPOST)

[22.03.2006: Geldmachen um jeden Preis?]  (khd-Kommentar 1)
[22.03.2006: Medikament könnte Killerzellen aktiviert haben]  (SPIEGEL ONLINE)
[23.03.2006: Extra-Einkommen für Versuchskaninchen]  (DPA)
[23.03.2006: Schauerliches Experiment]  (FACTS)

[24.03.2006: Fatale Nebenwirkungen]  (TAZ-Kommentar)
[24.03.2006: TeGenero fallout will be minor]  (UNITED PRESS INTERNATIONAL)
[24.03.2006: Überprüfung der TGN 1412-Studie]  (DIE WELT)
[28.03.2006: Horror-Medikament: Zwei Briten aus Krankenhaus entlassen]  (AP)

[31.03.2006: Horror-Medikament: "Ich glaubte zu explodieren"]  (AP)
[02.04.2006: Bericht und Fragen eines Test-Teilnehmers]  (THE SUN)
[03.04.2006: Test-Patienten nur vor leichten Folgen gewarnt]  (NETZEITUNG)
[05.04.2006: Fünf der nach Medikamententest erkrankten Briten aus Krankenhaus entlassen]  (AP)

[05.04.2006: Schularbeiten sind zu machen]  (khd-Kommentar 2)
[05.04.2006: Press release: Latest findings on clinical trial suspension]  (MHRA, London)
[05.04.2006: Latest statement re TGN1412]  (TEGENERO)
[06.04.2006: Strengere Regeln für klinische Studien]  (DEUTSCHES ÄRZTEBLATT)

[06.04.2006: Medikamentenaufsicht entlastet TeGenero]  (DPA)
[06.04.2006: Medikamenten-Test: Fehlerfrei und doch lebensgefährlich]  (STERN)
[14.04.2006: Verbesserungen bei der Autorisierung von Phase-1-Studien dringend nötig]  (THE LANCET)
[16.04.2006: Drug Trial Man: I'm Losing My Fingers and Toes]  (NEWS OF THE WORLD)

[16.04.2006: Horror-Medikament: Finger und Zehen fallen ab]  (AP)
[19.04.2006: Trockene Gangrän durch TeGenero-Antikörper]  (DEUTSCHES ÄRZTEBLATT)
[27.04.2006: Vier Medikamententester erhalten Entschädigung]  (AP)
[28.04.2006: Firma zahlt erste Entschädigungen]  (SDA)

[04.05.2006: Opfer fürchtet Amputation]  (KÖLNER STADT-ANZEIGER)
[05.05.2006: Konsequenzen aus dem Studiendesaster um TeGenero-Antikörper]  (DEUTSCHES ÄRZTEBLATT)
[29.05.2006: Antikörperstudie: Britische Behörde entlastet Hersteller]  (DEUTSCHES ÄRZTEBLATT)
[04.07.2006: TeGenero meldet Insolvenz an]  (SPIEGEL ONLINE)

[05.07.2006: TeGenero will nach Insolvenzantrag weiterarbeiten]  (FRANKENPOST)
[01.08.2006: Medikamententest: Dramatische Spätfolgen]  (ORF)
[06.08.2006: Schock nach Horror-Test: Versuchsperson krebskrank]  (DIE WELT)
[07.08.2006: Krebsverdacht bei einem Teilnehmer der TeGenero-Arzneitests]  (DEUTSCHES ÄRZTEBLATT)

[07.09.2006: Bericht über dramatische Folgen bei Arzneitests]  (DPA)

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